套细胞淋巴瘤今天分享的内容节选自一篇套细胞淋巴瘤综述，近日发表于《Am J Hematol》杂志。值得注意的是，文章的通讯作者是MD安德森癌症中心的王鲁华（Michael Wang）教授，王教授曾在国内的山东医科大学和北大医学部学习并取得相关学位，现为美国MD安德森癌症中心淋巴瘤和骨髓瘤系套细胞淋巴瘤卓越项目的创始人兼主任、癌症医学部临床调查与转化研究的联合主任、淋巴瘤/骨髓瘤系专家、肿瘤医学系干细胞移植与细胞治疗专家。王鲁华教授的主要研究领域为淋巴瘤，曾获得了“美国顶尖肿瘤学家”与“顶尖医生”称号、“Irwin H. Krakoff卓越临床研究奖”、“Waun Ki Hong卓越团队科学奖”、“Otis W. and Pearl L. Walters临床研究成果奖”等众多奖项以及由美国国会颁发的特别国会认可证书等等，是美国乃至全球著名的血液肿瘤专家。 介绍套细胞淋巴瘤(MCL)是侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)中一种相对少见亚型，由Weisenburger等于1982年首先描述。MCL的诊断现已得到很好的理解，它不再被认为是单一疾病，而是具有一系列分子和临床特征的各种亚型的混合。MCL患者的临床表现也各不相同，通常为有症状至无症状的惰性临床病程。利用现有的治疗手段（化疗免疫治疗、干细胞移植、共价和非共价BTK抑制剂、双特异性抗体、ROR1药物偶联物和Bcl2抑制剂），患者的缓解率和生存率有所改善，CAR-T（brexucabtagene autoleucel）则是难治性MCL患者的标志性进展。然而，即使取得了这些进展，MCL仍会出现耐药性和频繁复发，依旧无法治愈。 流行病学在西方国家，MCL约占成人NHL的3-10%。发病率随年龄增长而增加，西方国家初诊时中位年龄为68或71岁；美国的发病率约为4-8/百万人/年。白人的发病率更高。 在亚洲国家，MCL的发生率为所有淋巴瘤的1-6%，中位年龄60岁。此外男性比例更高，可能与Y染色体的复发性丢失和假常染色体区域1(PAR1)内的缺失有关。 分子学发病机制MCL患者的临床病程和预后的异质性在很大程度上取决于分子畸变的模式。SOX-11(SRY[sex determining regions-Y]box transcription factor 11)细胞周期失调、基因组不稳定、不同的基因表达、微环境环境和表观遗传畸变等多种因素在MCL的生长和发展中至关重要。此外据报道，产生IgM的CD5阳性“B1a”细胞可能为MCL的起源细胞。世界卫生组织主要将MCL分为两类。传统MCL（Conventional MCL）或经典MCL，来源于外套膜区的初始生发中心前B细胞，这些细胞不发生生发中心反应，并表现出IGHV基因未突变、SOX-11过表达、基因组高度复杂性和具有侵袭性病程的结内病变。另一亚群的MCL则起源于经历抗原的生发中心后/记忆B细胞，表现出IGHV突变、SOX-11缺乏、基因组稳定和白血病非淋巴结性（leukemic non-nodal）、惰性临床病程。非淋巴结MCL的拷贝数改变较少，结构变异较少。图1为MCL不同类型的发病机制。细胞周期蛋白D1的组成过表达与易位t(11;14)(q13;q32)是几乎所有MCL的标志性致癌步骤，但这种易位也可见于其他癌症。11q13的细胞周期蛋白D1的DNA编码序列，与14q32的增强子免疫球蛋白重链连接区并列，可促进细胞周期从G1期向S期转变，促进细胞增殖。原位套细胞瘤（In situ mantle cell neoplasia）是指淋巴滤泡内套区存在细胞周期蛋白D1阳性细胞，表现为惰性病程，进展为显性MCL的风险较低，因此必须将这些患者与MCL区分开来，以避免不必要的系统治疗. 临床和初始诊断（图2）MCL患者通常表现B症状或发病部位相关症状，也可以为无症状伴/不伴淋巴细胞增多。MCL的初始临床表现见表1。传统或经典MCL（MCL中大多数）通常表现为疾病相关症状和淋巴结肿大、血细胞减少或淋巴细胞增多以及不同程度的骨髓受累，此外脾脏和扁桃体/韦氏环增大以及胃肠道节段性受累（淋巴瘤性息肉病）很常见，也可观察到肾脏、软组织、皮肤、中枢神经系统(CNS)和其他身体部位的结外受累。无症状的惰性或“冒烟型”MCL患者常表现为非淋巴结性白血病样MCL（单克隆淋巴细胞绝对计数> 5000个细胞/μL）伴脾肿大，这种形式的MCL可以伪装成慢性淋巴细胞白血病(CLL)，还可表现为淋巴结/结外疾病，伴/不伴淋巴细胞增多。初次诊断时的诊断和预后评估非常关键。初步检查应包括病史和体格检查、体能状态、合并症和B症状评估、实验室检查、骨髓穿刺/活检及相关组织活检。典型的MCL免疫表型是CD5、CD20、CD19、sIgM/sIgD、具有单克隆κ/λ轻链的FMC-7阳性B细胞，以及CD23暗淡/阴性和细胞周期蛋白D1强表达（IHC法）。受累淋巴结/结外组织的IHC分析显示，细胞周期蛋白D1（BCL-1或PRAD-1）强核染色。大多数MCL为SOX-11阳性。非骨髓受累组织活检中，Ki-67阳性的MCL细胞百分比(Ki-67%)具有预后价值。核型或FISH的细胞遗传学评估显示易位t(11；14)(q13；q32)是诊断性标志（MCL中90-95%）。建议使用FISH检测TP53或17p缺失。如果可行，分子研究可包括IGHV基因的体细胞突变和/或体细胞突变的靶向DNA测序，TP53、NOTCH1/2、SMARCA4、NSD2和CCND1基因突变对预后有意义。必须对受累组织活检进行详细的组织病理学评估，以区分组织学侵袭性MCL（母细胞样/多形性）与经典组织学MCL。影像学包括对比增强PET-CT或CT进行评估。可以进行上消化道内镜评估和下消化道节段性活检以确认I-II期疾病，但非强制性，基线时约40-80%的患者MCL会累及胃肠道。建议在开始BTK抑制剂治疗前进行心脏评估；对疑似CNS受累的病例进行腰椎穿刺和脑/脊柱MRI检查；在初步评估时，可以探索对身体健康的年轻患者行SCT。诊断非必须但可以进行的其他探索性研究包括，通过IgH clonoseq微分诊断评估微小残留病(MRD)。鉴别诊断：各种淋巴恶性肿瘤，如小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)/CLL、滤泡性淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤和B细胞前淋巴细胞白血病(B-PLL)均和MCL酷似，需要鉴别诊断。在部分多发性骨髓瘤(20-25%)、SLL/CLL(2-5%)和浆细胞白血病患者中也可观察到t(11；14)(q13；q32) 易位。此外，MCL免疫表型的变体包括CD10阳性MCL、CD5阴性MCL、细胞周期蛋白D1阴性MCL、CD200阳性MCL、SOX-11阴性MCL、CD23阳性MCL；原位套细胞瘤也应与MCL区分。初始分期和再分期：Lugano分期系统通常用于MCL患者分期，但目前的Lugano分类有限，无法解释位于胃肠道的MCL或原发性白血病样非淋巴结性（leukemic non-nodal）MCL。此外，2014年Lugano淋巴瘤缓解标准纳入了连续影像学评估（PET-CT或CT扫描），可评估治疗缓解。 预后因素高龄、体能状态差和显著合并症预示预后不佳，此外， MIPI（MCL国际预后评分）是常用风险评分。简化的MIPI评分基于体力状态、年龄、乳酸脱氢酶(LDH)> 正常值上限和白细胞计数的加权和，将患者分为低、中、高危，5年OS率分别为81%、63%和35%。增加Ki-67%的值后，简化MIPI风险评分（生物学MIPI或MIPIb）的预后价值可进一步提高；Ki-67% > 30%的临界值通常认为是高危。其他确定的预后因素包括组织学侵袭性MCL（母细胞样或多形性）和TP53畸变；组织学侵袭性MCL的预后劣于组织学典型MCL。TP53基因畸变（突变或缺失）是MCL中公认的高危因素。诊断时TP53突变频率约为11-25%，复发时频率则增加至45%。TP53畸变患者的中位OS持续时间为1.8年，而无TP53畸变患者为12.7年。TP53缺失（FISH检测）和TP53突变（DNA测序检测）的存在与最差的生存率相关。此外TP53基因突变可能与NOTCH1突变(71%)、CDKN2A缺失(del9p21)(31%)、TP53缺失(del17p13)(31%)等其他畸变共存；在伊布替尼耐药患者中，TP53突变可能与NSD2突变共存。SOX-11状态：IGHV突变与SOX-11缺乏是预后良好的MCL患者亚组。IGHV突变状态：与IGHV未突变患者相比，IGHV突变患者（生殖系序列偏差> 3%）可能表现出更好的结局，但在MCL中尚未得到确认。复杂核型是指除t(11；14)外，还有3个或3个以上染色体异常，一般认为是高危因素。MCL35检测是一种基于NanoString RNA表达的分子检测  由此衍生出17个基因增殖标记来预测一线化学免疫治疗后的预后。在另一项研究中，六基因签名（AKT3、BCL2、BTK、CD79B、PIK3CD和SYK）可预测不良结局，但在细胞系中对伊布替尼敏感性更高；血清中sIL-2Rα和促炎性细胞因子IL-8和CCL4(MIP-1β)升高与MCL患者预后不良有关。最近，在134例MCL患者中进行的全面基因组和转录组学分析将患者分为4个预后集群：•C1簇–预后最佳，包括记忆B细胞的基因签名，具有IGHV突变、CCND1和TP53突变、11q13扩增和BCR信号传导活化•C2簇–11q缺失，ATM突变，TNF-α、NFkB和DNA修复通路上调•C3簇–NOTCH1、NSD2、SP140和KMT2D突变；13q扩增；6q缺失；TNF-α、NFkB、BCR信号传导和MYC靶通路下调•C4簇–预后最差，包含13q、17p/TP53和9p缺失；加权平均邻近(WAP)评分为正的TP53突变，即蛋白上其他突变的突变簇；复杂拷贝数异常；MYC通路上调临床因素：发生早期疾病进展（一线治疗后12-24个月内进展）的患者结局较差。对BTK抑制剂难治：伊布替尼治疗期间疾病进展的MCL患者的中位生存期仅有2.9个月；此外在停用伊布替尼的复发性MCL患者中，伊布替尼治疗期间发生疾病进展的患者结局较差，中位生存期为9个月，对后续治疗的反应约为30%。 MCL的治疗一般可根据患者临床类别决定治疗策略：A.惰性或冒烟型无症状B.未经治疗、（年龄< 65岁或≥65岁）、所有风险分层C.复发、BTK抑制剂初治D.复发、BTK抑制剂难治E.三重复发难治-超高危（BTK抑制剂、BCL2抑制剂、CD19 CAR-T难治）初治MCL患者的治疗选择可通过其初始评估确定，如图3所示。具体研究数据不做赘述。复发/难治性MCL患者可根据是否有BTK抑制剂暴露，进一步区分治疗C.复发、BTK抑制剂初治患者历史上，一线治疗失败后的挽救治疗方案包括R-ICE或R-DHAP或硼替佐米(ORR 25-50%，CR 4-8%)、坦西莫司(ORR 22%)、来那度胺单药或联合利妥昔单抗（单药ORR 28%，联合利妥昔单抗ORR 57%），复发患者可达到适度缓解。BTK抑制剂是MCL领域的重大突破，其优势在于口服便利性和安全性高于传统化疗。当前的标准治疗有伊布替尼、泽布替尼、阿卡替尼，以及国内的奥布替尼。根据报道，伊布替尼除了单药使用，还可以联合利妥昔单抗、维奈托克、维奈托克+奥妥珠单抗、CD19 CAR-T；需要注意的是，伊布替尼治疗后的淋巴细胞增多不应视为疾病进展的标志；伊布替尼具有CNS渗透性，值得在CNS MCL进一步探索。D.复发、BTK抑制剂难治患者维奈托克：口服选择性BCL2抑制剂。一项在24例复发性MCL患者中进行的研究（中位既往治疗线数为5；67%为BTKi难治），显示ORR为50%，CR为21%。Pirtobrutinib (LOXO-305)：一种新型、可逆性、非共价和口服给药的BTKi。该药物在临床前研究中可抑制野生型和C481突变的BTK。在关键I/II期BRUIN研究的134例复发/难治性MCL患者中，中位既往治疗线数为3，90%的患者既往暴露于BTKi。既往接受过BTKi治疗的MCL患者的ORR为51%，CR为25%，而既往未接受过BTKi治疗的MCL患者的ORR为82%，CR为18%；中位随访时间8.2个月，中位DOR为18个月。3-4级瘀伤和房颤的发生率< 2%。Pirtobrutinib在复发性难治性MCL患者中具有巨大前景。R-BAC方案：在36例既往BTKi治疗失败（中位既往治疗线数为2）患者中，R-BAC方案（利妥昔单抗、苯达莫司汀、ara-C）ORR为83%，CR为60%；中位PFS为10个月，中位OS为12.5个月。干细胞移植(SCT)：自体SCT通常作为完成一线强化化学免疫治疗后的巩固策略。在一项多中心回顾性分析中， 70例接受allo-SCT的复发性MCL患者，约30%的MCL患者获得长期疾病控制。此外allo-SCT前使用伊布替尼作为桥接治疗有效。CAR-T疗法：治疗复发性MCL患者的一个重要里程碑是抗CD19 CAR-T(brexucabtagene autoleucel)。关键ZUMA-2研究中，68例复发性MCL患者接受治疗，目标剂量2 × 106个CAR-T细胞/kg。所有患者在BTKi治疗期间均发生疾病进展（68%BTKi难治和32%BTKi治疗后复发），患者的既往治疗线中位数为3，高危MCL患者包括17例(25%)组织学母细胞样、6例(17%)TP53突变和34例(69%)Ki-67%≥50%。中位随访28.8个月，ORR为91%(68%CR)，中位DOR、PFS和OS分别为25个月、25个月和未达到。6个月时，40%的患者保持CR，79%为MRD阴性。此外，TP53突变、POD24和高Ki-67%患者的ORR> 90%，组织学母细胞样患者为80%。CAR-T输注后6个月内既往接受过苯达莫司汀治疗的患者，CAR-T的扩增程度低于输注前6个月内接受过苯达莫司汀治疗的患者。最常见的≥3级不良事件为血细胞减少(69%)、感染(32%)和≥3级细胞因子释放综合征(CRS)(15%)，而在31%的患者中观察到神经毒性。在一项真实世界研究中，95例患者中78%不符合ZUMA-2研究的标准，但这些患者的最佳总体缓解率为89%，CR率为81%；分别有8%和35%的患者发生3-4级CRS和神经毒性。此外，一个法国小组报告了47例接受brexucabtagene autoleucel治疗的复发性MCL患者，最佳ORR为88%，CR率为62%，9%的患者发生≥3级CRS和神经毒性。E.三重难治（BTK抑制剂、BCL2抑制剂、CD19 CAR-T均难治） “三难治性”MCL患者，即在BTKis、维奈托克和brexucabtagene autoleucel治疗期间疾病进展的患者，属于MCL高危患者亚组。BA治疗后进展的患者中位OS仅有4.1个月。由于这些患者高度难治，其治疗选择非常有限。有前景的新疗法Zilovertamab/ZV：一种抗ROR1抗体-药物偶联物。ROR1是一种广泛表达于MCL细胞上的癌胎蛋白。ZV由人源化单克隆抗体zilovertamab、蛋白水解可裂解连接子和抗微管细胞毒素一甲基auristatin E组成，与肿瘤细胞ROR1结合导致快速内化和一甲基auristatin E释放。I期研究入组了51例复发性侵袭性淋巴瘤患者（包括17例复发性MCL患者），在MCL患者ORR为53%，CR为12%。BTK降解剂-除了更新的非共价和可逆BTKi（如pirtobrutinib）外，降解BTK也是MCL的一种有前景的策略。蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)是具有连接酶结合元件、连接体和靶向蛋白的二价小分子。BTK降解剂的I期试验正在进行中。Bcl2拮抗剂-高选择性Bcl2和/或Bcl-XL拮抗剂正在开发中，具有最小化毒性（如血小板减少）和抗Bcl2突变B细胞淋巴瘤作用的潜力。双特异性抗体-双特异性T细胞衔接器是可以与CD3结合并重定向T细胞对抗表达各种抗原（如CD20）的克隆B细胞的药物。正在MCL中研究的此类主要药物包括抗CD20-CD3抗体，如glofitamab、epcoritamab（皮下给药）、odronextamab和mosunetuzumab-抗CD79b polatuzumab联合用药。一项glofitamab的1期研究（n = 21例复发性MCL）中，10例既往接受过BTKi治疗的患者的ORR为83%(65%CR)。然而使用这些药物时应监测CRS和神经毒性。新的细胞疗法——Lisocabtagene maraleucel(liso-cel)是一种靶向CD19的41BB CAR-T细胞产品，目前正在临床试验中。在I期研究中，分别给予规定的相同CD4和CD8阳性细胞，患者中位既往治疗线数为3，88%的患者既往暴露于伊布替尼。中位随访6个月(n = 32)，ORR为84%(CR 66%)。3级或以上毒性为CRS（3%的患者）和神经毒性(12%)。 其他注意事项累及CNS的MCL：CNS受累主要发生于复发时（< 5%的MCL）。患者可表现为任何神经系统症状，有软脑膜或脑实质病变，可通过脑脊液评估和/或脑、脊柱MRI证实。MCL的大剂量甲氨蝶呤或鞘内化疗进行CNS预防存在争议，部分医生建议母细胞样MCL患者接受预防性鞘内化疗。既往回顾性研究证实基线特征（母细胞样MCL、极高的LDH水平、高Ki-67%）与CNS受累相关。CNS-MCL的预后很差（中位生存期< 6个月）。伊布替尼和泽布替尼可穿透血脑屏障，更高剂量的伊布替尼（840 mg对比560 mg）可改善CNS淋巴瘤患者的脑脊液浓度。在一项回顾性研究中，84例患者发生CNS复发，其中26例患者接受伊布替尼治疗（560 mg/天），58例患者接受标准化学免疫治疗；与化学免疫治疗相比，伊布替尼可改善缓解率(72% vs 39%)和1年OS(61% vs 16%)。作者认为可以考虑对高危MCL患者进行鞘内化疗，部分情况下也可使用全脑或局灶性放射治疗治疗CNS病变参考文献1.Preetesh Jain, Michael Wang.Mantle cell lymphoma in 2022 – A comprehensive update on molecular pathogenesis, risk stratification, clinical approach, and current and novel treatments.Am J Hematol . 2022 Mar 10. doi: 10.1002/ajh.26523.